Een groot aandeel kankerpatiënten reageert niet of nauwelijks op antitumor immuuntherapie. Hierbij worden tumorspecifieke eiwitten geïnjecteerd om de afweercellen van de kankerpatiënt zélf aan te leren hoe ze tumorcellen kunnen herkennen en vernietigen. In huidig onderzoek kijken we hoe we genetische veranderingen in tumorcellen kunnen teweegbrengen, waardoor ze zogenaamd TIM-specifiek gif beginnen aanmaken dat de tumor ontvankelijker maakt voor die afweercellen. Als deze revolutionaire methode werkt, is dit een grote stap voorwaarts in de behandeling en genezing van een groter aandeel kankerpatiënten.

Het principe van kanker in een notendop

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit cellen. Hun uitzicht en hun gedrag wordt grotendeels bepaald door hun erfelijk materiaal genaamd DNA. Bepaalde cellen in het lichaam vermenigvuldigen of delen zich gecontroleerd, bijvoorbeeld de cellen in je huid wanneer deze zich herstelt na een schaafwonde. Als de cellen van een bepaald orgaan echter oncontroleerbaar beginnen delen, kan dit aanleiding geven tot kanker. Dit oncontroleerbaar deelproces ontstaat door mutaties. Dit zijn wijzigingen in het DNA die kunnen ontstaan door blootstelling aan bijvoorbeeld radioactieve straling. Door de wijzigingen in het DNA verandert het gedrag van de cel en verwerft ze eigenschappen om de controle mechanismen van het lichaam te negeren en aldus te blijven delen.  

Het principe van antitumor immuuntherapie

Tot op heden kunnen de meest courante kankerbestrijdingsmiddelen onderverdeeld worden in chirurgie, chemotherapie en bestraling. Terwijl chirurgie alleen gebruikt kan worden om tumoren te verwijderen op bereikbare plaatsen, zijn de twee andere technieken ook schadelijk voor gezonde cellen waardoor er heel wat bijwerkingen kunnen optreden. Daarnaast bestaat het gevaar dat de tumor cellen resistent worden aan chemotherapie. Daarom blijven wetenschappers op zoek gaan naar specifiekere manieren om tumor cellen te bestrijden zonder de gezonde cellen te beschadigen. Een erg interessante therapie die kan beantwoorden aan deze voorwaarden is immuuntherapie. Tumor cellen zien er anders uit dan gezonde cellen. Doordat hun DNA gemuteerd is, maken ze namelijk eiwitten aan die niet aanwezig zijn in gezonde cellen. Deze eiwitten worden ook tumor specifieke antigenen genoemd (Figuur 1). Je kan je deze antigenen voorstellen als een tumorspecifieke streepjescode die het afweer- of immuunsysteem in staat stelt om de tumor cellen te onderscheiden van gezonde cellen.

Maar hoe werkt dat nu precies?

Het immuun systeem bestaat uit verschillende soorten immuun of – in de volksmond -‘witte bloed’ cellen die allemaal met elkaar kunnen communiceren. Eén van deze soorten cellen: de dendritische cel, treedt op als ‘wetgevende macht’ van het immuunsysteem. Ze scant het lichaam voortdurend af op zoek naar antigenen die in gezonde cellen niet aanwezig zijn. Dendritische cellen beslissen wat ‘goed’ is, zoals eiwitten afkomstig van gezonde cellen, en wat ‘kwaad’ is zoals bijvoorbeeld eiwitten afkomstig van bacteriën of tumor cellen.

Wanneer de scannende dendritische cel nu een tumorspecifieke streepjescode ontdekt in het lichaam, zal deze cel als ‘wetgevende macht’ het startschot geven aan de rest van het immuunsysteem om de tumorcellen die deze antigenen bevatten, aan te vallen. Concreet neemt de dendritische cel dode tumor cellen op om op die manier ook de tumorspecifieke antigenen te verwerven. Vervolgens verwerkt de dendritische cel deze antigenen op zo’n manier dat hij ze als streepjescode kan presenteren aan een andere immuun cel soort genaamd de T cel. Deze T cellen kunnen vergeleken worden met de ‘uitvoerende macht’ van het immuunsysteem omdat zij de bevelen opvolgen die ze krijgen van de ‘wetgevende’ dendritische cel. Op deze manier leiden de dendritische cellen T cellen op, om alle tumor cellen, gekenmerkt door de tumorspecifieke streepjescode, te herkennen en uit te schakelen.
Wat gebeurt er nu concreet bij antitumor immuuntherapie? Hiervoor wordt de tumor-specifieke streepjescode in het lichaam geïnjecteerd onder de vorm van een vaccin. Vervolgens zal de dendritische cel de geïnjecteerde streepjescode opnemen, verwerken en T cellen opleiden om alle tumor cellen die gekenmerkt worden door de tumor specifieke streepjescode te gaan vernietigen (Figuur 2).

Mijn postdoctoraal onderzoeksproject in een notendop

Hoewel via antitumor immuuntherapie sommige kankerpatiënten volledig genezen, blijkt ook een groot aandeel patiënten niet te reageren op de therapie. Concreet stelt men vaak vast dat tumorantigen specifieke T cellen wel degelijk opgeleid worden door de dendritische cellen, maar dat deze T cellen er toch niet in slagen om de volledige tumor massa te vernietigen. Eén van de belangrijkste oorzaken hiervan is dat de tumor cellen zichzelf beschermen tegen een aanval van deze T cellen door zich als het ware als een ‘tumor burcht’ op te stellen. Je kan je zo’n burcht best voorstellen als een erg dichte massa tumor cellen met een geringe hoeveelheid bloedvaten. Op die manier wordt het voor de T cellen erg moeilijk gemaakt om tot bij de tumor cellen te geraken, laat staan hen te vernietigen. Verder leiden de tumor cellen zelf ook ‘handlangers’ op die hen helpen om de ‘tumor burcht’ te verdedigen of m.a.w. de T cellen tegen te houden.

Om antitumor immuuntherapie te doen slagen en ervoor te zorgen dat de opgeleide T cellen in staat zijn om de volledige tumor massa te bereiken én vernietigen, blijkt het dus noodzakelijk om de tumor hiervoor ontvankelijker te maken. Dit wil zeggen enerzijds een manier vinden om de burcht binnen te dringen en anderzijds de T-cel-verlammende handlangers van de tumor uit te schakelen. Eén van de belangrijkste T-cel-verlammende handlangers zijn de tumor-infiltrerende myeloïde cellen of TIMs. Idealiter zouden we met een TIM specifiek gif deze tumor handlangers kunnen uitschakelen en zo het pad effenen voor de T cellen om de tumor helemaal te vernietigen. Helaas gedraagt de tumor zich als een burcht waar toegediende stoffen niet zomaar binnen komen. Daarom stellen we voor om een strategie te ontwikkelen die gebaseerd is op het alom gekende ‘Paard van Troje’ (Figuur 3).

Hiervoor hebben we een strategie op het oog die de tumor cellen genetisch verandert zodat ze zélf het TIM specifieke gif aanmaken. Dit wil zeggen dat we het gen dat codeert voor het TIM specifieke gif via een knip-en-plak mechanisme in het DNA van de kanker cellen brengen. Het gen zal vervolgens dienen als blauwdruk voor het TIM specifieke gif zodat elke kanker cel die het gen verkregen heeft, een producent wordt van het TIM specifieke gif. Op die manier hopen we dat het TIM specifieke gif in de onmiddellijke omgeving van de tumor cellen of m.a.w. ‘in de tumor burcht zelf’ terecht komt.
Als deze strategie werkt, zou dit een uitermate geschikte manier kunnen zijn om enerzijds medicijnen tot in de ‘tumor burcht’ te brengen en anderzijds de tumor ontvankelijker te maken voor immuuntherapie. Zo hopen we het aandeel patiënten dat momenteel niet of amper baat heeft bij antitumor immuuntherapie ook te genezen en ons allen zo weer een stapje dichter te brengen bij een kankervrije wereld.